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北大結構生物學與抗體研發團隊再度聯合中國醫科院動研所揭示新冠中和抗體功效和機製

日期: 2020-09-29

自今年2月新冠疫情暴發以來,北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)研究員們在主任謝曉亮院士的帶領下積極投入抗疫工作,發揮在單細胞基因組測序和高精確度檢測等方麵的特長、用最新的技術努力尋找治療手段、改進診斷方法,在國家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的協調下,聯合多家單位為抗擊新冠病毒貢獻力量。曆時3個月,成功從新冠肺炎康複期患者血漿中篩選出多個高活性中和抗體,研究成果發表於《細胞》雜誌(“Cao Y et al., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”)。 其中編號為BD-368-2的抗體表現突出,在假病毒實驗中的半抑製濃度(IC50)達到1.2 ng/mL (8pM);在真病毒實驗中IC50達到15 ng/mL (100pM)。在中國醫學科學院醫學實驗動物研究所(中國醫科院動研所)秦川教授團隊的hACE2轉基因小鼠模型中,BD-368-2可完全抑製病毒感染,世界第一個完成了新冠抗體的動物模型評價。

此外,本工作還發現由VH3-53VH3-66重鏈基因片段編碼的中和抗體在不同病人中高度富集,體現了一種在人群中針對新冠病毒 “反複出現的”抗體響應(recurrent antibody response)。文章發表後,取得科研界廣泛認可。

為了進一步探尋了這些高活性中和抗體的分子機製,北大結構生物學團隊、抗體研發團隊與中國醫科院動研所再度合作,於2020915日在《細胞》雜誌發表了新冠中和抗體機理研究最新進展:Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy

首先,結構生物學蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作研究了BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機製,並成功解析了二者形成複合體的高分辨冷凍電鏡結構(圖一)。結果表明,由於獨特的結合表位,BD-368-2Spike受體結合區域(receptor binding domain, RBD)的結合不受其空間位置影響。無論RBD處於“上”或“下”的狀態,BD-368-2均可與其發生很好的相互作用,從而徹底阻斷Spike三聚體與ACE2受體的結合。

圖一:BD-368-2Spike三聚體形成複合體的高分辨冷凍電鏡結構。

之後,通過與中國醫科院動研所秦川課題組合作,證明BD-368-2 不僅在顯現輕症的hACE2轉基因小鼠模型中可以抑製新冠病毒,還可以在表現新冠重症的成年倉鼠動物模型中顯著緩解肺炎症狀(圖二、圖三)。基於倉鼠模型,秦川課題組研究了抗體不同給藥窗口、不同劑量的治療效果,建立了給藥時間、給藥劑量與治療效果的關係,為BD-368-2的臨床研究打下基礎。

圖二:在重度感染倉鼠模型中BD-368-2在不同給藥窗口(預防,治療)有顯著中和功效。

圖三:在重度感染倉鼠模型中低劑量BD-368-2顯示顯著中和功效。

最後,謝曉亮課題組、蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作發現BD-368-2可以與VH3-53/VH3-66係列抗體同時結合RBD,並解析了多對此類抗體與RBD形成的三元複合體的晶體結構(圖四)。在中國食品藥品檢定研究院王佑春,黃維金課題組合作研究中顯示,BD-368-2BD-629(一個VH3-53/VH3-66係列中的高活性中和抗體)形成的抗體組合可以有效地中和自然界中已經出現的、可以逃逸單一抗體治療的新冠病毒突變體。

圖四:BD-368-2BD-629RBD形成三元複合體的高分辨晶體結構。

這些研究為進一步理解BD-368-2的活性機製、臨床應用以及針對產生“突變逃逸”的新冠病毒變種的治療奠定了重要基礎。

北京大學杜碩、曹雲龍、朱秦毓,中國醫學科學院醫學實驗動物研究所於品、戚菲菲為共同第一作者。謝曉亮、蘇曉東、肖俊宇、秦川為共同通訊作者。該工作受到北京市政府教委、科委和國家教育部、科技部等部門的大力支持。


主要作者介紹:

肖俊宇,結構生物學家,永利55402开户注册、北大清華生命科學聯合中心研究員。2002年畢業於北京大學;2008年在密歇根大學獲得理學博士學位;2009年到 2011年,在加州大學聖地亞哥分校做博士後,師從Jack Dixon教授;2011 2013年,在加州大學聖地亞哥分校作為項目科學家開展研究工作;2014年到2019年在北京大學擔任助理教授;2014至今,在永利55402开户注册擔任研究員/獨立PI2020至今,擔任北京大學長聘副教授。

蘇曉東,結構生物學家,北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)常務副主任,國家自然科學基金委傑出青年基金獲得者。1985年畢業於北京大學物理學院;1987年起在瑞典Karolinska皇家醫學院細胞與分子生物學係攻讀博士學位以及美國Howard Hughes醫學研究所(HHMI)加州理工學院生物學部做研究助理(博士後);1998年至2002年在瑞典隆德(Lund)大學化學中心、分子生物物理學係先後擔任助理教授、副教授。

謝曉亮,生物物理化學家,美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士、中國科學院外籍院士。1984年本科畢業於北京大學化學係,1990年在美國加州大學聖地亞哥分校獲博士學位,在芝加哥大學完成博士後研究後到美國太平洋西北實驗室工作。1998年被哈佛大學聘為化學和化學生物係終身教授,2009-2018年任哈佛Mallinckrodt講席教授。2010年起在北大任生物動態光學成像中心(北京大學生物醫學前沿創新中心前身)主任,2016年起任北京未來基因診斷高精尖創新中心主任。20187月起任北京大學李兆基講席教授。2019年出任北京大學理學部主任。

秦川,實驗病理學家,中國醫學科學院醫學實驗動物研究所所長,國務院特殊津貼專家。2006年獲病理學與病理生理學博士學位。主要從事實驗病理學研究,創建了係列神經退行性疾病模型、我國最大的人類疾病動物模型資源庫、比較醫學技術平台和國家傳染病動物模型技術平台。並在長期從事人類疾病動物模型研製、疾病機理研究與藥物開發等模型應用中,開創了醫學比較醫學學科。獲科技獎勵18項(含首屆全國創新爭先獎、國家科技進步二等獎),獲全國三八紅旗手標兵、全國優秀科技工作者等榮譽。

論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.035