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Nucleic Acids Research | 陶偉/李程與合作者揭示增強子調控細胞衰老相關分泌表型SASP的新機製

日期: 2020-10-13

2020年10月12日,永利55402开户注册陶偉研究組和李程研究組及合作者在Nucleic Acids Research雜誌在線發表了題為“Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts”的研究論文。該研究探討了染色質在細胞衰老過程中的空間變化規律,並闡釋了拓撲結構域(TAD)結構內部由衰老活躍增強子介導的、通過招募轉錄因子 C/EBPα 促進下遊SASP基因表達的新型作用機製。­

分泌蛋白質組是細胞衰老的標誌之一,它是不同種類細胞因子的表達和分泌明顯增加的表型,也是衰老細胞產生的最重要的環境效應,被稱為衰老相關的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)。SASP通常包括細胞因子,趨化因子,生長因子和基質基礎蛋白酶等。這些因子通過與免疫係統協作,改善細胞微環境的同時,影響鄰近細胞的增殖與分化,對器官衰老和腫瘤的發生發展產生雙向性的調控,因此,有必要對衰老過程中SASP的調控機製等問題進行深入的探究。

該項工作利用Hi-C技術探究了細胞衰老的早、中和晚期三個時期的DNA相互作用圖譜。發現細胞衰老中三維染色質的TADs區域和TADs邊界是傾向於保守的,但染色體內部和染色體之間DNA互作距離的調控發生了明顯的變化,即衰老後期的細胞存在更多的遠端距離調控與更少的近端距離的調控方式。 且A/B隔間在衰老發生時存在著頻繁的相互轉換,在此隔間轉換過程中顯著影響了增強子的活性。

細胞衰老過程中活躍增強子調控SASP表達的機製模式圖

接下來,研究人員利用H3K4me1和H3K27ac這兩種特異性標識增強子的組蛋白修飾,描繪了衰老三個不同時期的增強子分布動態圖,並重點對H3K27ac標識的活躍增強子進行了分類,發現了2154個隨著衰老進程推進、H3K27ac信號強度逐漸激活的一類增強子——衰老激活相關增強子(Senescence-activated enhancers,SAEs)。在對這類SAE進行分析時,研究人員發現SAEs總是傾向於分布在不活躍染色質隔間B向活躍染色質隔間A的轉換過程中,且SAEs附近的基因主要與細胞黏著,胞外信號響應,調控白介素生成,細胞衰老等SASP的形成信號密不可分。模體(motif)分析顯示,C/EBP家族特異性富集在SAEs上, 隨著衰老進程的加快,C/EBPα的結合SAEs區域的強度會明顯升高。而通過遺傳學手段對C/EBPα的表達進行幹預時,發現C/EBPα會顯著影響SAEs的豐度及其附近SASP基因的表達與下遊因子的分泌。此外,SAEs傾向於成簇狙擊在TAD內部,TAD空間上限製了SAEs調控內部的基因。 該研究拓展了染色質空間結構中SASP基因表達調控的新規律,也將有助於闡明SASP發揮清除衰老細胞功能幹預衰老進程的問題,為下一步以藥物手段幹預SASP信號途徑,治療腫瘤和衰老相關疾病提供了新的研究方向。

永利55402开户注册博士生管儀婷和永利55402开户注册2016級PTN項目博士生張超為文章的並列第一作者。永利55402开户注册陶偉教授、李程研究員和首都醫科大學基礎醫學院張晨教授為文章的共同通訊作者。北京大學博士生呂國良、黃曉科、張學斌、莊騰寒、博士後賈璐萌以及生科院副教授張麗君參與了研究工作。該研究得到了國家自然科學基金和科技部重點研發計劃的資助。

原文鏈接: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa858/5921304#